聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗淋巴瘤及MM的中国专家共识(2016年)

恶性淋巴瘤(以下简称淋巴瘤)是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤,分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。每年我国大约有10万例新发淋巴瘤患者,且每年仍以较高的速度递增,已经成为中国人健康的重大杀手。

HL占淋巴瘤的9%~10%,在我国主要为年轻患者。近三十年来HL的发病率呈现稳定缓慢上升的趋势。NHL发病率高于HL,过去的20年NHL患者的中位年龄在升高。老年NHL患者可能患有严重的合并症(如冠心病、糖尿病等),使治疗的选择更加复杂。

多发性骨髓瘤(MM)是一种以骨髓中浆细胞异常增生并产生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破坏为特征的恶性肿瘤性疾病,发病率居血液肿瘤的第3位,仅次于白血病、淋巴瘤。我国MM的中位发病年龄为60岁。随着对骨髓瘤细胞生物学特性的认识不断深入,新型靶向药物联合传统化疗的应用使MM治疗有效率得以提高,生存期逐渐延长。

HL常用一线治疗方案为ABVD方案,治疗效果较好,远期生存率也比较高,到目前治愈率可达80%以上。NHL常用一线治疗方案为CHOP及类CHOP方案,B细胞淋巴瘤CHOP±R方案的10年生存率可达68%,部分患者可达到临床治愈,而T/NK细胞淋巴瘤整体预后相对较差。

研究表明化疗强度是影响化疗效果的预测因素,对于接受CHOP方案治疗的患者,剂量强度在中位平均剂量以上患者的5年生存率优于中位平均剂量以下患者,但这种获益在联合利妥昔单抗以后似乎变得不太明显。

事实上,随着淋巴瘤治愈率明显提高,治疗时首要考虑的因素往往是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性,尤其是年轻患者与老年患者。在淋巴瘤的治疗中,继发性癌症、心脏损伤、甲状腺功能减退和生育功能障碍是患者长期生存较严重的迟发性不良反应,尤以心脏损伤为重。而在诱发心脏损伤的因素中,纵隔放疗和蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高危险因素;患者在初期可能无明显症状,但这种心脏毒性通常在治疗结束5~10年后方表现出来,并且心衰一旦发生,目前尚无有效救治手段。对于左心室功能不全的弥漫大B细胞淋巴瘤或老年虚弱患者,需要充分评估蒽环类药物的心脏毒性。

目前,MM尚不能治愈,几乎所有MM患者最终将复发,且复发的间隔会越来越短。因此,控制疾病进展和延长患者生存至关重要。此外,由于复发患者的基线情况复杂,对化疗耐受性好是治疗得以继续的保障,因此在选择方案时需要更多地平衡疗效和耐受性。传统化疗主要是含蒽环类药物的VAD方案。但随着蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂等新药的出现,MM患者的缓解率明显提高;以阿霉素为代表的传统细胞毒药物与之联合具有协同作用,能进一步提高患者的缓解率和延长患者的生存。对于合并有髓外浆细胞瘤浸润的骨髓瘤患者,有研究表明应用含聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)联合新药化疗方案的有效率可达50%以上,且不良反应可以耐受,未增加心脏和肾脏的毒性,为伴髓外浸润的患者提供了一个可选择的治疗策略。

总而言之,无论是淋巴瘤,还是MM,化疗均为最重要的治疗手段,其一线化疗方案大多数为多药联合方案。其中,传统细胞毒药物———蒽环类药物因其出色的疗效,目前仍然广泛应用于淋巴瘤和MM治疗。

蒽环类药物疗效肯定,但以严重的心脏毒性而著称。多数患者在给药后较快发生心肌损伤,且随着时间的延长愈加明显。有文献显示,传统蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关;但研究表明低剂量传统蒽环类药物也可能引起心脏毒性,一些接受低剂量阿霉素治疗的患者在长期随访时发现有心功能的异常。

另有研究表明,蒽环类药物累积治疗剂量在250mg/m2以上者,严重心脏疾病发病率是未用蒽环药物治疗者的2~5倍,处于生长发育期的儿童和青少年肿瘤患者在接受蒽环类药物治疗时面临更大的心脏疾病风险。越来越多的研究证实,传统蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可能出现,呈进行性加重,且不可逆。鉴于传统蒽环类药物严重的远期心脏毒性,从患者长期获益考虑,对于可以获得长期生存的患者均需要更加关注蒽环类药物的远期心脏毒性。选用几乎无心脏毒性的新型蒽环类药物—PLD,不失为一种更好的选择。

有对比性研究提示,作为转移性乳腺癌的一线周1次)表现出相同的有效性,同时又能明显降低心脏毒性的危险性,降低脱发、恶心和呕吐的发生率。四、NCCN指南对PLD在淋巴瘤和MM治疗中的推荐

推荐R-CDOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+PLD+长春新碱+泼尼松)作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一;PLD在弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床治疗上取得了较好的治疗效果。

指南指出,PLD、吉西他滨可作为治疗MF/SS的一线治疗方案之一,包括PLD、吉西他滨、HDAC抑制剂和普拉曲沙(低剂量或标准剂量)。

DVD方案(PLD+长春新碱+地塞米松)为MM初治方案之一;PD方案作为难治/复发MM一线治疗一项针对复发、难治性MM

朱军、高玉环等开展的临床研究“多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松(CDOP)±利妥昔单抗治疗老年或患有心血管疾病的弥漫大B细胞淋巴瘤”现已入组171例。数据显示,老年患者的疗效并未受年龄影响,与标准CHOP±R方案的疗效相当,与国外类似的临床研究结果相似。多美素常见不良反应有骨髓抑制、黏膜炎、手足综合征、年阿体胃肠道反应、输注反应以及心脏毒性等。该研究结果证实多美素替代标准CHOP方案中的蒽环类药物治疗初治DLBCL的疗效显著,不良反应明显降低。

杨清明等改良MOPP方案,用多美素替代甲基苄肼治疗复发难治霍奇金淋巴瘤。研究结果表明,MVDP方案治疗难治复发HL是有效而安全的,尚需开展长期随访以了解患者的长期生存受益和远期不良反应情况。

王昭等采用DEP方案(多美素+依托泊苷+甲强龙)作为难治复发HLH的挽救方案。该研究结果显示,DEP方案是一种有效的用于难治性HLH的挽救治疗方案,可能成为诱导治疗向病因治疗过渡的桥梁。目前一项关于DEP方案挽救治疗成人HLH的多中心、前瞻性、随机对照研究正在进行中,以期进一步论证DEP方案的有效性、安全性。

PLD是更安全的蒽环类药物,在降低心脏毒性方面以及增加患者耐受性方面已经得到公认。但是国际上还没有关于PLD最佳剂量的临床研究,特别是在联合化疗方案中。因为PLD与传统阿霉素体内分布与代谢发生了根本性改变,二者没有标准换算关系,导致不能根据传统阿霉素的用量换算PLD的用量。

为了探索PLD联合治疗的最佳剂量,郭晔、曹军宁等设计了剂量爬坡试验。数据显示,在联合环磷酰胺、长春新碱和强的松的治疗方案中,多美素的最大耐受剂量推荐40mg/m2

对于下述患者,可用PLD替代传统化疗方案中的阿霉素:(1)体力状态评分较差患者(ECOG≥2);(2)器官功能低下,纽约心脏协会(NYHA)评分认定Ⅱ级以下(尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心脏毒性风险高危因素)的患者;(3)≥60岁的老年患者;(4)要注意远期毒性反应及需要保护心脏功能的儿童和青少年患者;(5)评估可以获得长期生存、需注意远期心脏毒性对未来生活影响的患者;(6)伴有髓外肿块的患者;(7)根据患者意愿,对生活质量要求较高者,特别要求保留头发的患者。

,iv(>1h),第1或第4天;沙利度胺100mg/d,口服;地塞米松20~40mg,口服,第1、2、4、5、8、9、11、12天。

根据推荐剂量和患者的体表面积确定PLD的使用剂量,使用5%葡萄糖注射液稀释。取用PLD时应严格谨慎并戴手套;不得与其他药物混合使用。因阿霉素由肝脏代谢和经胆汁排泄,肝功能不全患者的PLD给药量要减少;血清胆红素12~30mg/L者用常用剂量1/2,血清胆红素>30mg/L者用常用剂量1/4。肾功能不全患者无需调整PLD的使用剂量。PLD起始给药速率应不大于0.3mg/min,若10~30min无不良反应,剩余药物可在60min内给药完毕。对PLD有滴注反应的患者,应进行如下调整:总剂量的5%应在开始的15min缓慢滴注,若患者可以耐受且无反应,接下来15min的滴注速度可以加倍;若仍可耐受,滴注可以在之后的1h内完成,总滴注时间为90min(前10min内滴速5~10滴/min)。可以在滴注之前预防性使用地塞米松或抗组胺类药物。

主要不良反应包括黏膜炎、PPE、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制以及心脏毒性,其中骨髓抑制最常见;黏膜炎和PPE是PLD的主要剂量限制毒性。

心脏损害:PLD使用前及治疗期间应定期复查心电图QRS复合波、超声心动图或多孔动脉造影术。

骨髓抑制:每次PLD用药前必须检测血细胞计数。当中性粒细胞计数<1000/mm3

PPE:一般患者在PLD治疗≥6周会出现这种反应。该反应与PLD剂量和用法有关,通过延长给药间期1~2周或减量后得以缓解。多数患者1~2周后会消除,可使用糖皮质激素及多种维生素。极少数严重患者可能需要停药。

口腔黏膜炎:不影响治疗,无需调整剂量,可以在化疗过程中服用维生素C、维生素B2和维生素B6;当影响患者饮食能力时,可延长给药间期。

传统蒽环类药物目前依然广泛地用于治疗各种血液淋巴系统恶性肿瘤,可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用,其骨髓抑制和心脏毒性等不良反应严重限制了临床应用。PLD的心脏毒性、骨髓抑制、脱发等不良反应较传统蒽环类药物显著降低,是传统蒽环类药物的良好替代。

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